Przeprogramowanie metaboliczne w nowotworach piersi wiąże się ze wzrostem przypuszczalnych onkogennych metabolitów, które mogą przyczyniać się do transformacji nowotworowej. Wcześniej wykazaliśmy, że akumulacja oncometabolitu, 2-hydroksyglutaranu (2HG), w nowotworach piersi jest związana z przekazywaniem sygnałów przez MYC, ale nie z mutacjami dehydrogenazy izocytrynianowej (IDH), co sugeruje wyraźny mechanizm zwiększenia 2HG w raku piersi. Tutaj ustaliliśmy, że D-2HG jest dominującym enancjomerem w ludzkich nowotworach piersi i pokazuje, że wytwarzający D-2HG. enzym mitochondrialny, dehydrogenaza alkoholowa, białko zawierające żelazo (ADHFE1), jest onkogenem raka piersi, który zmniejsza przeżycie pacjenta. Stwierdziliśmy, że MYC reguluje ADHFE1 poprzez zmiany w metabolizmie żelaza, podczas gdy koekspresja zarówno ADHFE1, jak i MYC silnie zwiększa ortotopowy wzrost nowotworu w komórkach MCF7. Co więcej, ADHFE1 promował przeprogramowanie metaboliczne ze zwiększonym wytwarzaniem D-2HG i reaktywnego tlenu, redukującym metabolizmem glutaminy i modyfikacjami epigenetycznego krajobrazu, prowadząc do odróżnicowania komórkowego, zwiększonej przemiany mezenchymalnej i zmianami fenokopowymi, które występują z wysokimi poziomami D-2HG we krwi. komórki rakowe z mutacjami IDH. Łącznie nasze dane potwierdzają hipotezę, że sygnalizacja ADHFE1 i MYC przyczynia się do akumulacji D-2HG w nowotworach piersi i pokazuje, że D-2HG jest onkogennym metabolitem i potencjalnym czynnikiem progresji choroby. Wstęp Guzy nowotworowe przechodzą metaboliczne przeprogramowanie w ramach transformacji nowotworowej (1, 2). To przeprogramowanie prowadzi do zwiększonej dostępności przypuszczalnych onkogennych metabolitów, które są wykorzystywane do syntezy biomolekuł, metabolizmu energetycznego lub jako cząsteczki sygnałowe (3, 4). Wykazano również, że metabolizm raka modyfikuje chromatynę komórek, mikrośrodowisko guza lub odporność przeciwnowotworową (5). My i inni donieśliśmy, że wzorce metaboliczne nowotworów sutka znacznie różnią się od tych w sąsiadującej tkance nienowotworowej i różnią się między podtypami choroby (6. 8). Kluczowym odkryciem z tych badań była obserwacja, że 2-hydroksyglutaran (2HG) może akumulować się w nowotworach piersi (7, 8). Guzy te nie zawierały mutacji dehydrogenazy izocytanowej i 2 (IDH1 i -2), które wcześniej wiązano z akumulacją 2HG w glejakach i białaczce (9, 10), co wskazuje, że alternatywny mechanizm musi prowadzić do zwiększenia 2HG w raku sutka. Zaobserwowaliśmy również, że nieprawidłową akumulację 2HG obserwuje się głównie w nowotworach z sygnaturą sygnalizacyjną MYC i stwierdzono, że powalenie dehydrogenazy alkoholowej, białka zawierającego żelazo (ADHFE1) zmniejszyło 2HG w komórkach raka sutka (7). Jednak w badaniach tych nie zidentyfikowano postaci enancjomerycznej 2HG w guzach sutka, ani też nie scharakteryzowano ADHFE1. Tutaj testowaliśmy hipotezę, że DK-2HG wytwarzający ADHFE1 jest onkogenem raka sutka, który zmienia metabolizm guza. Pokazujemy, że D-2HG jest dominującym enancjomerem 2HG w nowotworach piersi i opisuje ADHFE1 jako połączony z MYC i indukowany żelazem onkogen, który promuje metaboliczne przeprogramowanie ze wzrostem tworzenia D-2HG, reaktywnych form tlenu (ROS) i metylacji histonów , co prowadzi do odróżnicowania komórkowego i przemiany mezenchymalnej. Pokazujemy również, że sam D-2HG indukuje te fenotypy, w tym redukcyjną karboksylację glutaminy i wzrost mitochondrialnej ROS. Wyniki D-2HG jest dominującym enancjomerem podwyższonym w ludzkich nowotworach piersi. My i inni wcześniej donieśliśmy, że całkowita ilość 2HG akumuluje się w podgrupie ludzkich nowotworów sutka, które były głównie receptorami estrogenu ujemnymi (ER-ujemnymi) (7, 8). Przebadaliśmy tutaj formy enancjomeryczne 2HG w 15 nowotworach ludzkich piersi z ujemnym ER, stosując ukierunkowaną na enancjomery celowaną spektrometrię mas (rysunek 1A)
[hasła pokrewne: psychoterapia psychodynamiczna, orteza na kolano, pecherzyca ]
Comments are closed.
[..] Cytowany fragment: mlm[…]
ja proponuje udać się do dobrego endokrynologa
Article marked with the noticed of: stomatolog płock[…]
Bedzie jakas kontynuacja tego tematu ?