W modelu miofatycznym miofatii z danio prążkowanym nadekspresja BAG3P209L indukuje tworzenie agregatów miofibrylarnych, które łączą funkcjonalną WT BAG3, działając w ten sposób toksycznie na wzmocnienie funkcji (17). Bardziej rozległe ultrastrukturalne i biochemiczne analizy proteotoksyczności związanej z różnymi mutantami BAG3 i obecnością oligomerów preamyloidalnych byłyby pomocne w rozwiązaniu tego problemu. Alternatywnie, zmniejszenie ilości niektórych białek we frakcji rozpuszczalnej może być ważniejsze i bezpośrednio powodować deficyt funkcjonalny w modelach myszy z utratą funkcji BAG3. Fang i wsp. pokazują, że ograniczona liczba białek zaangażowanych w kurczenie się mięśni, przykrywanie filamentem aktyny, zwijanie białka, organizacja mitochondrialna i zestaw połączeń komórkowych są przenoszone do frakcji nierozpuszczalnej w wyniku niedoboru BAG3. Co ciekawe, nie wydaje się, aby istniała rekompensata za obniżony poziom białka w rozpuszczalnej frakcji. Chociaż BAG3 jest zdolny do kompensowania utraty białek zdegradowanych przez autofagię przez aktywację mTOR lub YAP / TAZ (18), mechanizmy kompensacyjne najwyraźniej nie występują w modelach myszy z utratą funkcji BAG3. Przyszłe badania powinny sprawdzić, czy przywrócenie poziomu wybranych białek we frakcji rozpuszczalnej może uratować dysfunkcję serca w modelach myszy cKO i cMUT. BAG3 ma funkcje plejotropowe w kardiomiocytach ze względu na obecność wielu domen funkcjonalnych, w tym domeny WW, motywu IPV (Ile-Pro-Val), motywu bogatego w prolinę i domeny BAG, które oddziałują z różnymi zestawami białek. Nie jest jasne, w jaki sposób lub które z różnych domen BAG3 przyczyniają się do ogólnego fenotypu serca obserwowanego w modelach myszy z utratą funkcji BAG3, zwłaszcza, że domeny te biorą udział w ponownym fałdowaniu białek, tworzeniu się agresów, ochronie przed apoptozą i stymulacji zarówno makroautofagia, jak i CASA. Na przykład, BAG3 hamuje apoptozę przez oddziaływanie z antyapoptotycznym białkiem BCL-2 przez domenę BAG (19). Potrzebne są dodatkowe eksperymenty, aby określić, czy apoptoza sercowa przyczynia się do dysfunkcji skurczowej serca i niewydolności serca stwierdzanej u myszy z niedoborem BAG3. Oczekuje się, że aktywacja ogólnej autofagii i CASA, w których pośredniczy BAG3, spowoduje degradację różnych zestawów docelowych ładunków. Dodatkowo, utrata funkcji BAG3 jest często kompensowana przez BAG1, który aktywuje degradację przez UPS (20). Interesujące byłoby wyjaśnienie, w jaki sposób przyczynia się utrata ogólnej autofagii i CASA oraz jak kompensacyjna aktywacja UPS wpływa na ogólną degradację białek u myszy z utratą funkcji BAG3. Wreszcie, BAG3 jest obniżony w odpowiedzi na niewydolność serca u myszy i ludzi, jak również w podgrupie pacjentów z idiopatycznym DCM (14, 21)
[patrz też: orzechy włoskie kalorie, pasożyty wewnętrzne, pęcherzowe oddzielanie się naskórka ]
Comments are closed.
Tętniak mózgu może przytrafić się w każdej rodzinie
Article marked with the noticed of: zaćma[…]
Polecam te kapsułki wszystkim osobom mającym problemy ze stawami
[..] Artukul zawiera odniesienia do tresci: witamina c[…]
Alergia na białka mleka krowiego
[..] Cytowany fragment: probolan 50[…]
Profilakyka wlasnie !