Lai i wsp. (Wydanie z 9 lipca) dostarcza ważnych danych dotyczących klinicznej i wirusologicznej skuteczności lamiwudyny w leczeniu wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). Jednak ze względu na potencjał mutacji genu kodującego zależną od RNA polimerazę DNA HBV, jest bardzo mało prawdopodobne, aby pojedynczy lek kiedykolwiek stał się standardową terapią tej infekcji.
Jesteśmy szczególnie zaniepokojeni wyborem schematu leczenia lamiwudyną raz na dobę. Aktywność lamiwudyny przeciw HBV dawała 50-procentowe stężenie hamujące około 0,01 .M (tj. Wartości prawie identyczne jak te zgłaszane dla ludzkiego wirusa niedoboru odporności [HIV] – 0,011 do 0,024 .M). Farmakokinetyka lamiwudyny w surowicy nie powinna się znacznie różnić u osób zakażonych wirusem HIV i osób zakażonych HBV. Skuteczność kliniczną lamiwudyny przeciwko HIV wykazano w schemacie dawkowania 150 mg dwa razy na dobę. Chociaż wstępne doniesienia wskazują, że trójfosforan lamiwudyny ma wydłużony okres półtrwania przekraczający 15 godzin w limfocytach krwi obwodowej, właściwości farmakokinetyczne wewnątrzkomórkowe, w szczególności stężenia trifosforanu lamiwudyny, były bardzo zróżnicowane u badanych.2 W leczeniu HBV klucz informacje (tj. okres półtrwania trifosforanu lamiwudyny w komórkach wątroby) nie zostały określone. Nasze obawy są uzasadnione badaniami z zastosowaniem podwójnie dziennego schematu dawkowania lamiwudyny u zwierząt z przewlekłym zakażeniem HBV (szympansy i kaczki) .3
Wiemy, że badania kliniczne fazy 2 wykazały, że schematy leczenia lamiwudyną raz na dobę i dwa razy na dobę powodują podobne krótkotrwałe zmniejszenie poziomu DNA HBV. Jednak podczas długotrwałego leczenia lamiwudyną pojawiły się mutacje w motywie YM552DD (tj. YVDD i YIDD). Niektórzy pacjenci z opornym wirusem mieli nawrót DNA HBV po wielu miesiącach negatywnych wyników testu.4 Dlatego kwestionujemy wybór lamiwudyny podawanej raz dziennie u pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV. Podatkowe stężenia leku mogą sprzyjać pojawieniu się opornych mutantów, zwłaszcza gdy stosuje się sam lamiwudynę.
Enos Bernasconi, MD
Regionalny Szpital Lugano, CH-6903 Lugano, Szwajcaria
Manuel Battegay, MD
Szpital Uniwersytecki w Bazylei, CH-4031 Bazylea, Szwajcaria
4 Referencje1. Lai CL, Chien RN, Leung NWY, i in. Jednoroczne badanie lamiwudyny na przewlekłe zapalenie wątroby B. N Engl J Med 1998; 339: 61-68
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Moore KHP, Barrett JE, Shaw S, Churchus R, Lloyd J, Barry M. Farmakokinetyka (PK) fosforylacji lamiwudyny (3TC) w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej (PBMC) od pacjentów zakażonych HIV. Zaprezentowany na 12. Światowej Konferencji na temat AIDS, Genewa, Szwajcaria, 28 czerwca – 3 lipca 1998 r. Streszczenie.
Google Scholar
3. Tyrrell DLJ, Fischer K, Savani K, Tan W, Jewell L. Leczenie szympansów i kaczek lamiwudyną, 2 , 3 dideoksy 3 tiacytydyną powoduje szybką supresję hepadnawirusowego DNA w surowicach. Clin Invest Med 1993; 16: Suppl: B77-B77 abstract.
Google Scholar
4. Chayama K, Suzuki Y, Kobayashi M i in. Pojawienie się i przejęcie zmutowanego wirusa zapalenia wątroby typu B mutacji YMDD podczas długotrwałego leczenia lamiwudyną i ponowne przejęcie w trybie dzikim po zaprzestaniu leczenia Hepatology 1998; 27: 1711-1716
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
Odpowiedź
Autorzy odpowiadają:
Do redakcji: W naszym badaniu większość pacjentów utrzymywała supresję DNA HBV, co powodowało poprawę histologiczną, a warianty YMDD rozwinęły się tylko u niewielkiej grupy pacjentów (14 procent). Uznajemy, że konieczne jest dłuższe monitorowanie pacjentów z wariantem HBV YMDD, aby wykazać związek z poprawą histologiczną, zwłaszcza że warianty nie są na ogół wykrywane przez reakcję łańcuchową polimerazy do 24 tygodnia, a na to pytanie powinni odpowiedzieć dłuższe okresowe badanie uzupełniające. Występowanie wariantu YMDD HBV jest ważnym zagadnieniem, które jest omawiane prospektywnie we wszystkich badaniach fazy 3 lamiwudyny. Dane in vitro sugerują, że warianty YMDD są mniej kompetentne w replikacji niż wirus typu dzikiego.1 Ta możliwość jest poparta danymi klinicznymi, które pokazują, że większość pacjentów z wariantem YMDD HBV (ponad 60 procent) ma normalną surowicę. wartości aminotransferazy alaninowej (mediana, 0,8-krotność górnej granicy normy) i znikomego poziomu DNA HBV (mediana, 7,3 pg na mililitr) po 52 tygodniach leczenia.
Zwiększenie aktywności aminotransferaz alaninowych po leczeniu nie było badane w 52-tygodniowym badaniu, ponieważ pacjenci zostali włączeni do dalszego badania w celu oceny długoterminowego leczenia lamiwudyną. Jeśli lamiwudyna zostanie przerwana przed serokonwersją, replikacja HBV ogólnie się powtarza. Dienstag i wsp.2 stwierdzili, że zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej po leczeniu było częstsze u pacjentów leczonych lamiwudyną niż u pacjentów otrzymujących placebo. Jednak klinicznie istotne zwiększenie aktywności aminotransferaz alanin związanych z podwyższeniem stężenia bilirubiny było rzadkie (występujące u jednego pacjenta przyjmującego lamiwudynę iu jednego przyjmującego placebo). Podobne zdarzenia odnotowano w przypadku dipiwoksylu adefowiru.3
W kontrolowanym placebo badaniu lamiwudyny u japońskich pacjentów więcej pacjentów otrzymujących placebo było hospitalizowanych z powodu poważnych podwyższeń aminotransferazy alaninowej (3 z 71 pacjentów lub 4,2 procent) niż miało to miejsce w przypadku leczenia lamiwudyną (2 z 137 lub 1,5 procent). To odkrycie podkreśla potrzebę badań kontrolowanych placebo u pacjentów z zaburzeniami chorobowymi, takimi jak przewlekłe zapalenie wątroby typu B.4
Ogólna charakterystyka farmakokinetyczna produktu Lamivudine jest zasadniczo identyczna u pacjentów zakażonych HBV i pacjentów zakażonych HIV. Badania in vitro z komórkami Hep G2, zarówno niezainfekowanymi komórkami jak i komórkami zakażonymi HBV, wykazują, że trifosforan lamiwudyny ma długi okres półtrwania (17 do 19 godzin), co wspiera stosowanie schematu raz dziennie. W dwóch badaniach dotyczących różnicy dawek ekspozycja ogólnoustrojowa (wskazana przez pole pod krzywą) była związana z odpowiedzią antywirusową. Dzienny obszar stanu stacjonarnego pod krzywą dla dawki 100 mg był taki sam niezależnie od tego, czy dawka była podawana raz dziennie, czy dwa razy dziennie (w odstępach 12-godzinnych) i była skorelowana z maksymalną supresją wirusa (Johnson M: komunikacja osobista).
Ching-Lung Lai, MD
Queen Mary Hospital, Hongkong, Chiny
Rong-Nan Chien, MD
Chang Gung Memorial Hospital, Tajpej, Tajwan
Nancy WY Leung, MD
Szpital Prince of Wales, Shatin, Hongkong, Chiny
4 Referencje1 Melegari M, Scaglioni PP, Wands JR. Mutanty wirusa zapalenia wątroby typu B związane z podawaniem 3TC i famcyklowirem są defektywne w replikacji. Hepatology 1998; 27: 628-63
[hasła pokrewne: diklofenak, Białkomocz, bimatoprost ]
[hasła pokrewne: pluskwy ugryzienia, pokrzywka objawy, polipektomia ]
