BAG3 odgrywa kluczową rolę w systemie PQC w sercu. WT BAG3 tworzy kompleksy wielu opiekunów z HSP70 / HSC70 i sHSPs poprzez motyw IPV i domenę BAG3. Kompleks BAG3-HSPB8-HSC70 wiąże się z nieprawidłowo sfałdowanymi białkami i albo promuje ponowne fałdowanie, albo degradację tych źle sfałdowanych białek. Degradacja odbywa się głównie za pośrednictwem ogólnej autofagii. Kompleks BAG3-HSPB8-HSC70 także zachowuje strukturę i integralność sarkomerów poprzez CASA, specyficzną dla substratu postać autofagii. Ponadto, BAG3 wiąże się z dyneiną poprzez motyw bogaty w prolinę (PXXP) i segreguje nieprawidłowo sfałdowane białka w agresomy zlokalizowane w przestrzeni okołojądrowej poprzez transport wsteczny. Mutacja BAG3E455K, która znajduje się w środku domeny BAG, osłabia oddziaływanie między BAG3 i HSP70 / HSC70, prowadząc do destabilizacji sHSP, w tym HSPB8. To zaburzenie kompleksów białek opiekuńczych indukuje rozregulowanie procesów ponownego fałdowania i degradacji (autofagia i CASA), co powoduje akumulację złożonych białek BAG3, zaangażowanych w metabolizm i skurcz serca w frakcji nierozpuszczalnej w detergencie. Co ciekawe, agresomy nie są oczywiste w modelu myszy z utratą funkcji BAG3, prawdopodobnie z powodu defektu transportu wstecznego. Pomimo braku dużych agregatów białkowych, u myszy z utratą funkcji BAG3 rozwija się DCM. Co ciekawe, dużych agregatów białkowych nie zaobserwowano u myszy cKO lub cMUT, pomimo drastycznego zwiększenia ilości białek we frakcji nierozpuszczalnej w detergencie. Ponieważ BAG3 i HSPB8 są krytycznymi regulatorami transportu wstecznego za pośrednictwem dyneiny (15), tworzenie agresomu może być aktywnie tłumione w tych modelach myszy z utratą funkcji. Jak wspomniano przez Fanga i wsp., Brak agresomów u myszy z niedoborem BAG3 silnie sugeruje, że małe i niewidoczne agregaty białkowe, zamiast dużych agregatów białkowych, są wystarczające do rozwoju dysfunkcji serca. Proponowany udział małych agregatów w dysfunkcjach serca u myszy cKO i cMUT jest podobny do badania, które wykazało, że obecność rozpuszczalnych oligomerów preamyloidalnych (PAO) jest wystarczająca do wywołania dysfunkcji kardiomiocytów w modelach mysich kardiomiopatii desminy (16). Jest możliwe, że tworzenie się agresorów za pośrednictwem transportu wstecznego, w którym pośredniczy BAG3, może być nawet procesem adaptacyjnym, aby chronić kardiomiocyty przed toksycznością powodowaną przez małe agregaty białkowe. Pozostałe pytania i przyszłe kierunki Chociaż badanie Fanga i in. wyraźnie sugeruje, że właściwa koordynacja działań HSP70, BAG3 i HSPB8 jest niezbędna do utrzymania PQC w sercu dorosłego na poziomie wyjściowym, pozostaje jeszcze kilka ważnych kwestii, którymi należy się zająć. Na przykład pozostaje niejasne, czy wybrane białka, które akumulują się w frakcji nierozpuszczalnej w detergentach, działają jako cząsteczki toksyczne we własnym zakresie.
[więcej w: przetoka zębowa, gimnazjum nr 1 gryfice, penire plus ]
Comments are closed.
W efekcie okazało się, że to rzadki, złośliwy nowotwór
[..] Oznaczono ponizsze tresci z artykulu oryginalnego: zdrowie[…]
zwiększając podaż wapnia, tylko pogłębi się te objawy