Zgodnie z naszymi wcześniejszymi danymi poziomy 2HG były podwyższone w tych guzach. Warto zauważyć, że większość guzów zawierała nagromadzone poziomy D-enancjomeru, podczas gdy niewiele z nich zawierało zarówno D-, jak i L-2HG na podobnych poziomach (Figura 1A), wskazując na istnienie wielu szlaków, które mogłyby prowadzić do zwiększonego tworzenia 2HG w tych nowotworach. . W sąsiadujących tkankach nierakowych (n = 4), D-2HG wynosi średnio 0,18. 0,055 mg / kg w porównaniu z 1,28 mg / kg dla guza z najniższą akumulacją D-2HG (7,1-krotny wzrost guza) i 26,3 mg / kg dla guza z największą akumulacją D-2HG (147,8-krotne zwiększenie guz). Figura Występowanie amplifikacji ADHFE1 i MYC w ludzkich nowotworach sutka i przyspieszony wzrost komórek MCF7 z nadekspresją ADHFE1. (A) Kumulacja D- i L-2-hydroksyglutaranu i ich stosunek (stosunek D do L powyżej słupków) w 15 nowotworach piersi u ludzi i 4 sąsiadujących nienowotworowych tkankach sutków (N). (B) Współwystępowanie amplifikacji ADHFE1 i MYC w ludzkich nowotworach sutka (P <0,001). Pokazano 473 guzów sutka TCGA z amplifikacją (ciemnoczerwony) lub nadekspresją (jasno czerwony) z z 5 wymienionych genów uprzednio związanych z D-2HG. Niebieskie paski: usunięcie lub ograniczenie ekspresji. IDH, dehydrogenaza izocytrynianowa; PHGDH, dehydrogenaza fosfoglicerynianowa. (C) Wysoka ekspresja białka ADHFE1 za pomocą immunohistochemii (IHC) wiąże się ze zmniejszeniem przeżywalności u pacjentów z rakiem piersi bez ER. P = 0,012 według testu log-rank. HR, współczynnik ryzyka. (D) Western blot. Lewy górny panel: MYC podnosi ADHFE1. Sygnalizowano przekazywanie MYC (fuzja MYC-ER w HMEC-MYC) lub supresję (indukowalne shRNA w SUM159T) z 4-hydroksytamoksyfenem (+) lub doksycykliną (+), odpowiednio. HMEC, ludzka komórka nabłonka sutka. Panel dolny: Ekspresja transgenu ADHFE1 w komórkach MCF10A i MCF12A zwiększa MYC. Prawy panel: Indukcja reduktazy aldo-keto AKR7A2, ale nie AKR1A1, w komórkach HMEC-MYC po stymulacji 4-hydroksytamoksyfenem. MYC (+ TAM). (E) Zwiększony wzrost nowotworu komórek MCF7 z nadmierną ekspresją ADHFE1, MYC lub obu ADHFE1 i MYC (ADHFE1-MYC). Linie ciągłe pokazują medianę dla każdej grupy. Wzrost guza mierzono 16 tygodni po wstrzyknięciu komórek MCF7 do płatków tłuszczu sutkowego. Dwustronny test t dla porównań z grupą kontrolną (n = 10 na grupę). P = 0,05 dla nowotworów MYC versus ADHFE1-MYC. (F) Zwiększony poziom 2-hydroksyglutaranu (2HG) i 4-hydroksymaślanu (4HB) w guzach MCF7 z nadekspresją ADHFE1 i MYC (n = 10 na grupę). * P <0,05, ** P <0,01, w porównaniu do grupy kontrolnej z zastosowaniem testu tt dwustronnego. Pokazane jest średnie. SD. Test ANOVA dla różnic między grupami zastosowano w E i F: P <0,001. Związek między MYC i ADHFE1. Kumulacja 2HG w nowotworach piersi jest związana z sygnaturą aktywacji MYC, podczas gdy knockdown ADHFE1 zmniejszył wewnątrzkomórkowe poziomy 2HG w komórkach raka sutka ER-ujemnego (7). Opierając się na tych wcześniejszych ustaleniach, postawiliśmy hipotezę, że ADHFE1 jest połączonym z MYC kandydatem na onkogen, który promuje wytwarzanie D-2HG w komórkach nabłonka sutka. Aby przetestować powiązanie ADHFE1 z MYC, przebadaliśmy zestaw danych raka piersi raka jelita grubego (TCGA) (http://www.cbioportal.org/public-portal), który ujawnił znaczące współwystępowanie amplifikacji ADHFE1 w Amplifikacje 8q12.3 i MYC w 8q24 w podzbiorze guzów sutka (Figura 1B). Dodatkowa analiza zestawu danych METABRIC raka piersi (11) wykazała, że pacjenci z amplifikacją ADHFE1 w swoich nowotworach doświadczają umiarkowanego zmniejszenia przeżywalności (Supplemental Figure 1, materiał uzupełniający dostępny online z tym artykułem; https://doi.org/10.1172/ JCI93815DS1). Jednak wysoka ekspresja białka ADHFE1 przewidywała słabe przeżycie pacjentów z ER-ujemnymi guzami sutka (Figura 1C) w kohorcie raka piersi z Maryland (12) [podobne: gim 143, płatki jaglane właściwości, penire plus ]
Comments are closed.
Alergia na białka mleka krowiego
[..] Oznaczono ponizsze tresci z artykulu oryginalnego: Warszawa USG ciąży[…]
Ciekawe kto finansuje takie projekty ?